(대전=세종충청뉴스) 송윤영 기자 = KAIST(총장 신성철)는 의과학대학원 신의철 교수와 생명과학과 정인경 교수 연구팀이 서울아산병원 김성한 교수·연세대 세브란스병원 최준용·안진영 교수, 충북대병원 정혜원 교수와의 공동연구를 통해 중증 코로나19 환자에서 나타나는 과잉 염증반응을 일으키는 원인을 발견했다고 13일 밝혔다. 

과잉 염증반응이란 흔히 `사이토카인 폭풍'이라고도 불리는 증상인데 면역 물질인 사이토카인(cytokine)이 과다하게 분비돼 이 물질이 정상 세포를 공격하는 현상이다.

☞ 사이토카인(cytokine): 면역세포로부터 분비되는 단백질 면역조절제로서 자가분비형 신호전달(autocrine signaling), 측분비 신호전달(paracrine signaling), 내분비 신호전달(endocrine signaling) 과정에서 특정 수용체와 결합하여 면역반응에 관여한다. 세포의 증식, 분화, 세포사멸 또는 상처 치료 등에 관여하는 다양한 종류의 사이토카인이 존재하며, 특히 면역과 염증에 관여하는 것이 많다. 세포를 의미하는 접두어인 ‘cyto’와 그리스어로 ‘움직이다’를 의미하는 ‘kinein’으로부터 cytokine이 명명됐다.

☞ 사이토카인 폭풍(cytokine storm): 인체에 바이러스가 침투하였을 때 면역 물질인 사이토카인이 과다하게 분비되어 정상 세포를 공격하는 현상 

빠르게 확산하고 있는 코로나19 바이러스는 전 세계적으로 이미 1,300만 명 이상이 감염됐고 이 중 50만 명 이상이 사망했다. 코로나19 바이러스에 감염된 환자들은 경증 질환만을 앓고 자연적으로 회복되는 경우가 많으나, 어떤 환자들은 중증 질환으로 발전해 심한 경우 사망하기도 한다. 흔히 사이토카인 폭풍 때문에 중증 코로나19가 유발된다는 사실이 널리 알려져 있다. 하지만 어떤 이유에서 과잉 염증반응이 일어나는지 구체적인 원인은 아직도 알려지지 않아 중증 코로나19 환자의 치료에 많은 어려움을 겪고 있다.

KAIST 의과학대학원 이정석 연구원 및 생명과학과 박성완 연구원이 주도한 이번 연구에서 공동연구팀은 중증 및 경증 코로나19 환자로부터 혈액을 얻은 후 면역세포들을 분리하고 단일 세포 유전자발현 분석이라는 최신 연구기법을 적용해 그 특성을 상세히 분석했다. 그 결과, 중증 또는 경증을 막론하고 코로나19 환자의 면역세포에서 염증성 사이토카인의 일종인 종양괴사인자(TNF)와 인터류킨-1(IL-1)이 공통으로 나타나는 현상을 발견했다. 연구팀은 특히 중증과 경증 환자를 비교 분석한 결과, 인터페론이라는 사이토카인 반응이 중증 환자에게서만 특징적으로 강하게 나타남을 확인했다.

☞ 인터페론(interferon): 사이토카인(cytokine)의 일종으로 숙주 세포가 바이러스, 세균, 기생균 등 다양한 병원체에 감염되거나 혹은 암세포 존재 하에서 합성되고 분비되는 당단백질이다. 일반적으로 바이러스에 감염된 세포에서 분비되는 제 1형 인터페론이 많이 알려져 있으며 주변 세포들이 항바이러스 방어 효과를 나타낼 수 있도록 돕는다.

지금까지 인터페론은 항바이러스 작용을 하는 착한(?) 사이토카인으로 알려져 있으나, 공동연구팀은 인터페론 반응이 코로나19 환자에서는 오히려 과도한 염증반응을 촉발하는 원인이 될 수 있다는 사실을 다양한 방법을 통해 이를 증명했다. 

삼성미래기술육성재단과 서경배과학재단의 지원을 받아 수행한 공동연구팀의 이번 연구결과는 면역학 분야 국제 학술지인 사이언스 면역학(Science Immunology)誌 7월 10일 字에 게재됐다(논문명: Immunophenotyping of COVID-19 and Influenza Highlights the Role of Type I Interferons in Development of Severe COVID-19).

연구팀은 중증 코로나19 환자의 과잉 염증반응 완화를 위해 현재에는 스테로이드제와 같은 비특이적 항염증 약물이 사용하고 있는데 이번 연구 성과를 계기로 인터페론을 표적으로 하는 새로운 치료방법도 고려할 수 있음을 보여준다며 중증 코로나19 환자 치료에 새로운 패러다임을 제시한 획기적인 연구라고 이 연구에 대한 의미를 부여했다. 

관련 학계와 의료계에서도 코로나19의 재확산 등 팬데믹이 지속되는 현 상황에서 KAIST와 대학병원 연구팀이 긴밀한 협력을 통해 코로나19의 면역학적 원리를 밝히고 새로운 치료전략을 제시한 이번 연구를 중개 연구(translational research)의 주요 성과로 높게 평가했다. 

공동연구팀은 현재 중증 코로나19 환자의 과잉 염증반응을 완화해 환자 생존율을 높일 수 있는 약물을 시험관 내에서 효율적으로 검색하고 발굴하는 방법을 개발하는 후속연구를 진행중에 있다.

이번 연구를 주도한 이정석 연구원은 내과 전문의로서 KAIST 의과학대학원 박사과정에 재학 중인데 "중증 코로나19 환자의 의료적 문제를 해결하기 위해 이번 연구를 긴박하게 시작했는데 서울아산병원과 연세대 세브란스병원·충북대병원의 적극적인 지원에 힘입어 불과 3개월 만에 마칠 수 있게 됐다ˮ고 말했다. 

KAIST 정인경 교수는 "코로나19와 같은 신규 질환의 특성을 신속하게 규명하는데 있어 최신 단일세포 전사체 빅데이터 분석법이 매우 효과적ˮ이었음을 밝혔다.

신의철 교수도 "이번 연구는 코로나19 환자의 면역세포에서 어떤 일이 벌어지는지 상세히 연구함으로써 향후 치료전략을 설계할 수 있는 토대를 마련했다는 점에서 매우 중요하고 의미가 있는 연구ˮ라고 평가했다. 

신의철 교수와 정인경 교수는 이와 함께 "중증 코로나19 환자의 생존율을 높일 수 있도록 새로운 면역기전 연구 및 환자 맞춤 항염증 약물 사용에 관한 연구를 지속적으로 수행할 것ˮ이라고 강조했다. 

□ 연구개요

KAIST 의과학대학원 면역학 연구팀과 생명과학과 연구팀은 서울아산병원, 연세대 세브란스병원, 충북대학교병원 감염내과 임상 연구팀과의 협동 중개 연구(translational research)를 통하여, 중증 코로나19 환자에서 나타나는 과잉 염증반응의 유발원인을 밝혔다.

중증 코로나19의 면역학적 특징을 규명하기 위해, 건강인, 경증 코로나19, 중증 코로나19 환자의 말초혈액 면역세포를 단일세포 유전자 수준에서 비교하였다. 그 결과, 중증이나 경증을 막론하고 코로나19 환자의 면역세포에서 TNF 및 IL-1이라는 사이토카인에 의한 염증반응이 공통적으로 나타남을 관찰하였다. 하지만, 중증과 경증 환자를 직접적으로 비교 분석한 결과에서는 인터페론이라는 사이토카인 반응이 중증 환자에서만 특징적으로 강하게 나타남을 관찰하였다. 그리고 이러한 특징들은 단핵구(monocyte)라는 면역세포에서 두드러지게 나타난다는 사실 또한 알게 되었다.

인터페론은 원래 항바이러스 작용이 있는 것으로 알려진 사이토카인이지만, 상황에 따라 때로는 염증반응을 증폭시켜 질병의 경과를 악화시킬 수 있는 가능성이 보고된 바 있었다. 이번 연구를 통해 공동연구팀은 인터페론이 중증 코로나19 환자의 과도한 염증반응을 촉발하는 주요 원인이 될 수 있다는 점을 새롭게 제시하게 되었다. 또한 최근 중증 코로나19의 사이토카인 폭풍 혹은 과잉 염증반응 조절을 위해 제시되고 있는 항염증약물의 적용방향에 대한 새로운 단서를 제공하게 되었다.

이번 연구는 코로나19 바이러스가 인간의 면역계에 미치는 영향을 총체적으로 규명한 것으로서, 의학적 해결책이 시급한 중증 코로나19 환자의 치료로 직결되는 연구이다. 공동연구팀은 현재 후속 연구를 진행 중으로, 중증 코로나19 환자의 과잉 염증반응을 완화시켜 궁극적으로 환자 생존율을 향상시킬 수 있는 약물을 시험관 내에서 효율적으로 검색하고 발굴하는 방법을 개발하고 있는 중이다.

□ 용어설명

1. 단일세포 유전자발현 분석
단일세포 유전자발현 분석이란 1개의 세포를 분리하여 극미량의 RNA를 증폭하고 차세대염기서열 분석법으로 시퀀싱하여 해당 세포의 유전자 발현량을 분석하는 기술이다. 다양한 세포를 포함한 환자 조직이나 혈액의 유전자 발현량을 동시에 분석하는 기존 분석 방식과 달리 기원이 되는 다양한 세포의 각 유전자 발현량을 정량화할 수 있다. 본 연구에서는 세포 1개 단위로 수천 개의 세포를 동시에 시퀀싱하여 개별 세포들의 유전자발현을 분석하여 환자 혈액 내 면역세포의 다양한 면역반응을 매우 깊게 연구하는데 적용되었다.  

2. 과잉 염증반응
사이토카인 폭풍이라고도 불리며, 본래 병원균으로부터 인체를 방어하는데 필요한 염증반응이 너무 과도하여 오히려 인체 조직에 해를 입히는 현상을 의미한다. 과도한 염증반응은 류마티스 관절염이나 루푸스와 같은 자가면역질환에서도 관찰되며, 정상적인 조절을 벗어난 사이토카인 및 그에 대한 반응의 증가가 공통적인 특징이다.

3. <사이언스 면역학(Science Immunology)>
미국과학진흥회(American Association for the Advancement of Science)에서 발행하는 사이언스(Science) 자매 학술지인 <사이언스 면역학(Science Immunology)>는 면역학(Immunology) 분야에서 가장 권위 있는 3대 학술지 중의 하나이다. Impact factor는 13.440이다.

□ 그림설명

건강인 및 경증 그리고 중증 코로나19 환자로부터 혈액을 얻은 후 면역세포들을 분리하고 단일세포 유전자발현 분석이라는 최신의 연구기법을 적용하여 그 특성을 상세히 분석하였다. 그 결과, 중증이나 경증을 막론하고 코로나19 환자의 면역세포에서는 TNF 및 IL-1이라는 사이토카인에 의한 염증반응이 공통적으로 나타났다. 하지만 중증과 경증 코로나19 환자를 직접적으로 비교 분석한 결과에서는, 인터페론이라는 사이토카인 반응이 중증 코로나19에서만 특징적으로 강하게 나타났다. 본 연구에서는 인터페론이 코로나19 환자에서 과잉 염증반응을 유발하는 원인이 될 수 있다는 사실을 증명하였으며, 인터페론을 표적으로 하는 새로운 항염증 치료가 필요할 수 있음을 제시하였다.